MAKALAH PUBLIC HEALTH OFF LABEL DRUG USE

MAKALAH

PUBLIC HEALTH

OFF LABEL DRUG USE

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

ANGKATAN XXIV

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2015

BAB I

PENDAHULUAN

I.            LATAR BELAKANG

Obat off label merupakan obat yang digunakan diluar indikasi yang disetujui oleh lembaga yang berwenang. Lembaga berwenang di Indonesia adalah Badan POM, sedangkan untuk Amerika Serikat adalah Food and Drug Administration (FDA). Persetujuan obat yang ada di Indonesia dimintakan persetujuan dahulu kepada FDA sebelum dipasarkan karena pada umumnya obat yang masuk ke Indonesia adalah obat impor. Obat sebelum beredar harus melalui uji klinik yang melalui proses panjang, mulai dari uji fase 1, fase 2, dan fase 3. Uji klinik fase 1 untuk mengetahui keamanan obat jika dipakai oleh manusia, diujikan pada manusia sehat. Uji klinik fase 2 untuk membuktikan efek farmakologi obat tersebut, diujikan pada manusia dengan penyakit tertentu. Uji klinik fase 3 seperti uji klinik fase 2 tetapi dengan jumlah populasi yang lebih banyak dan lebih luas, biasanya dilakukan dibeberapa wilayah kota atau negara. Jika uji klinik menunjukkan hasil yang efektifmaka FDA akan menyetujui.

Tujuan dalam pemberian ijin edar suatu obat adalah untuk menjamin bahwa obat tersebut telah diuji keamanan, efikasi, dan kualitasnya (Purba, 2007). Penulisan dalam resep untuk obat yang off label dengan jelas dikatakan tidak legal, tetapi merupakan masalah manajemen risiko yang perlu diperbaiki (Purba, 2007).

Obat banyak digunakan diluar indikasi yang telah disetujui oleh FDA. Satu macam obat dapat digunakan untuk beberapa macam pengobatan. Jika obat tersebut akan digunakan untuk beberapa indikasi harus melalui uji klinik dan dimintakan persetujuan pada FDA atau lembaga yang berwenang dalam setiap negara. Beberapa industri hanya mengujikan bebrapa indikasi saja karena biaya uji klinik yang mahal. Dokter banyak yang meresepkan obat diluar indikasi yang sudah diujikan oleh suatu produsen obat atau obat tersebut sudah uji klinis tetapi tidak diajukan permohonannya kepada lembaga yang berwenang, obat tersebut disebut dengan off-label.

Di Amerika penggunaan obat off-label meningkat 31% kebanyakan untuk obat gangguan psikiatri. Beberapa alasan obat digunakan sebagai off-label adalah adanya prediksi bahwa obat dengan golongan yang sama meskipun indikasinya belum disetujui memiliki efektivitas yang sama, dokter ingin mencoba meresepkan meskipun belum ada uji klinisnya. Pada tahun 1997 penelitian terhadap 200 dokter kankr oleh Enterprise Institute dan American Cancer Society menemukan bahwa 60% dokter memberikan obat off-label. Pemberian obat off-label pada pasien kanker tersebut dikarenakan obat kanker hanya dilakukan uji klinik untuk beberapa jenis kanker saja, tidak secara luas pada berbagai jenis kanker sehingga indikasi yang diajukan dan disetujui hanya beberapa jenis kanker saja. Pada kenyataannya dokter meresepkan obat kanker tersebut untuk jenis kanker lain yang belum diajukan dan disetujui oleh lembaga yang berwenang, maka hal tersebut termasuk dalam kategori off-label.

Baca Juga : Golongan dan Mekanisme Kerja Obat Antidiabetes

Penggunaan obat off label juga banyak terjadi pada pasien anak, hal tersebut dikarenakan data farmakokinetik, farmakodinamik, efeksamping dari suatu obat yang tidak lengkap. Penelitian klinik untuk anak cukup sulit dan tidak sesuai dengan etika dan moral dalam suatu penelitian. Oleh karena itu pemberian obat pada anak didasarkan dari penelitian obat yang diberikan pada orang dewasa yang sudah ada. Padahal anak-anak mempunyai daya metabolisme yang berbeda dengan daya metabolisme pada orang dewasa sehingga kemungkinan pemberian obat yang sama pada anak dan dewasa menimbulkan respon yang berbeda (Pratiwi et al., 2013).Penting sebagai tenaga kesehatan mengetahui obat off label yang selama ini diresepkan.

II.         TUJUAN

Makalah ini disusun dengan tujuanMendapatkan pengetahuan yang lebih luas mengenai obat-obat off-label yang digunakan di masyarakat.

BAB II

ISI

I.            Pengertian Obat

Obat adalah bahan atau paduan bahan yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan diagnosa, pencegahan penyakit, penyembuhan penyakit, pemulihan atau penningkatan kesehatan termasuk kontrasepsi dan sediaan biologis (Cuzzolin et al., 2003).

Baca Juga : 9 Stars of Pharmacist 

II.         Pengertian off label drugs

Obat off label adalah obat yang terdaftar di lembaga terkait seperti FDA (Food and Drug Administration) untuk lembaga dunia dan BPOM (Badan Pengawasan Obat dan Makanan) untuk lembaga yang ada di Indonesia namun dalam penggunannya di masyarakat telah terjadi penyimpangan dari indikasi yang tertulis di dalam obat (Jong et al., 2007).

Obat-obat dengan indikasi tidak lazim (Unusual / Off Label Drug Use) adalah obat-obat yang diresepkan dokter dengan indikasi baru dan dosis, rute, lama serta untuk usia yang berbeda yang tidak tercantum dalam informasi obat yang disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration) atau Badan POM. Banyak obat yang termasuk dalam golongan ini diresepkan dan digunakan oleh penderita untuk tujuan peresepan tersebut (Horen et al., 2002).

Obat off label adalah obat yang teregistrasi dan bukan obat yang sedang dalam penelitian yang disetujui oleh komite etik. Sedang penggunan obat off label adalah praktek peresepan obat di luar indikasi obat atau kelompok populasi tertentu yang disetujui oleh lembaga berwenang dan tertulis dalam labelnya (Cuzzolin et al., 2003).

Baca Juga : Golongan dan Mekanisme Kerja Obat Antidiabetes

III.      Tujuan Penggunaan Obat Off Label

Tujuan Penggunaan Obat Off Label adalah

1.           Perluasan penggunaan obat untuk penyakit yang tidak diizinkan.

2.           Perluasan ke subtipe penyakit yang tidak diizinkan.

3.           Perluasan ke strategi dosis obat yang tidak diizinkan, khususnya dosis yang lebih tinggi .

IV.      Dampak Obat Off label

Obat off label sangat memberikan dampak baik dalam dunia kesehatan maupun di masyarakat. Obat off label juga sangat berpengaruh pada anak dan lansia yang mempunyai kemampuan maupun kualitas organ yang berbeda dengan dewasa serta metabolisme yang berbeda, akan sangat memberikan dampak atau efek yang berbeda, bahkan bisa membahayakan jika digunakan hanya berdasarkan pengobatan pada dewasa. Pada kondisi pasien yang berbeda, metabolisme juga berbeda. Lansia sudah mengalami penurunan fungsi organ seiring dengan bertambahnya usia. Pemberian dosis pada anak, lansia, dan dewasa harus menggunakan pertimbangan berkaitan dengan profil obat yaitu farmakokinetika dan farmakologi dari obat. Pada anak masih dalam masa perkembangan dapat mempengaruhi proses pertumbuhan jika tidak banyak melakukan pertimbangan dalam memberikan obat tersebut, seharusnya mempertimbangkan risiko dan keuntungannya.

Permasalahan dalam pemakaian obat pada anak meliputi penentuan jenis obat, dosis, frekuensi, lama, dan cara pemberian. Pertimbangan dalam memberikan obat pada anak adalah faktor farmakokinetik ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Eksresi), dosis terapetik dan toksis termasuk indeks terapi luas atau sempit, perhitungan dosis, cara pemberian, kepatuhan minum obat, dan pertimbangan farmakokinetika.

V.         Kategori obat off label

Kategori penggunaan obat off label (Cuzzolin et al., 2003) yaitu :

1.           Off label indication adalah ketidak sesuaian dengan indikasi yang tertulis atau disetujui.

2.           Off label age adalah ketidaksesuaian dengan usia yang tertulis atau disetujui.

3.           Off label dosing adalah ketidaksesuaian dosis yang tertulis atau disetujui.

4.           Off label sub-group population adalah ketidaksesuaian dengan kelompok populasi yang tertulis atau disetujui.

Dalam penggunaan obat off-label sendiri ada dua jenis:

1.           Obat yang disetujui untuk mengobati penyakit tertentu, tetapi kemudian digunakan untuk penyakit yang sama sekali berbeda.

Contoh yaitu amitriptilin yang disetujui sebagai anti depresi, digunakan untuk mengatasi nyeri neuropatik.

2.           Obat yang disetujui untuk pengobatan penyakit tertentu, namun kemudian diresepkan untuk keadaan yang masih terkait, tetapi di luar spesifikasi yang disetujui.

        Contoh yaitu Viagra, yang diindikasikan untuk mengatasi disfungsi ereksi pada pria, tetapi digunakan untuk meningkatkan gairah sexual buat pria walaupun mereka tidak mengalami impotensi atau disfungsi ereksi.

VI.      Keuntungan dan Kerugian Obat off label

1.           Pilihan jika tidak ada obat yang memenuhi kebutuhan.

2.           Penerapan baru suatu obat satutidak ada asessment terhadap risk atau benefit ratio

3.           Resiko tidak diketahui

4.           Tidak berdasarkan dengan evidence, kadang hanya berdasarkan opini

5.           Dosis belum diteliti

6.           Tidak masuk dalam asuransi

Baca Juga : Cara Menghitung Harga Jual Apotek

VII.    Obat Off label

1.        Vitamin A

1.	Indikasi	Mencegah dan mengobati kekurangan vitamin A dengan gejala gangguan penglihatan.
2.	Mekanisme aksi	Dalam darah vitamin A dalam bentuk retinol, retinol akan dioksidasi menjadi retinal. Retinal akan berikatan dengan protein membentuk rodopsin. Vitamin A ini berfungsi dalam penglihatan normal pada cahaya remang (Azrimaidaliza, 2007).
3.	Dosis	50 mg/hari.
4.	Off label	Terapi pada diare pada anak.
5.	Mekanisme aksi	Peran vitamin A dalam menjaga integritas dari lapisan sel pithelian pada saluran cerna dengan mempengaruhi  sistem imun nya menjadi lebih baik.
6.	Dosis	Untuk anak kurang dari 10 kg dosisnya 100.000 IU secara oral, sedangkan untuk anak lebih dari 1 tahun dan memiliki BB lebih dari 10 kg diberikan dosis 200.000 IU secara oral.

2.        Simvastatin

1.	Indikasi	Mengurangi kadar kolesterol total dan LDL. Sebagai anti hiperkolesterol primer maupun sekunder.
2.	Mekanisme aksi	Inhibitor kompetitif dari enzim HMG coA reduktase (enzim dalam biosintesis kolesterol).
3.	Dosis	Awal 1 kali sehari 10 mg pada malam hari
4.	Off label	Terapi pada pasien RA (Rheumatoid Arthritis)
5.	Mekanisme aksi	Belum diketahui secara jelas.
6.	Dosis	20 mg/hari.

3.        Risperidon

1.	Indikasi	Antipsikotik
2.	Mekanisme aksi	Mempunyai efek antipsikotik, disebabkan oleh reseptor dopamin dan serotonin yang di blok oleh CNS (Tatro, 2003).
3.	Dosis	1 mg 2 kali sehari pada hari pertama, 2 mg 2 kali sehari pada hari kedua, 3 mg 2 kali sehari pada hari ketiga (Tatro, 2003).
4.	Off label	Pengobatan pada dimensia.
5.	Mekanisme aksi	Belum diketahui dengan jelas.
6.	Dosis	Dimulai dengan dosis awal 0,25 mg 2 kali sehari. Dosis optimum 0,5 mg 2 kali sehari. Tidak boleh digunakan lebih dari 6 minggu untuk pasien dengan perisisten agregasi pada pasien dimensia.

4.        Paroxetin

1.	Indikasi	Antidepresan
2.	Mekanisme aksi	Memblok pengambilan kembali serotonin, meningkatkan fungsi serotonergik (Tatro, 2003).
3.	Dosis	Immediate release: 20 mg/hari dapat ditingkatkan menjadi 10mg/hari dengan interval lebih dari atau sama dengan 7 hari (maks.50 mg/hari).
4.	Off label	Ejakulasi dini pada pria
5.	Mekanisme aksi	Obat ini termasuk selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan obat antidepresan “off label” dalam penanganan PE (Premature Ejaculation).
6.	Dosis	10, 20, 40 mg/hari atau 20 mg 3-4 jam sebelum intercourse.

5.        Metoclorpramide

1.	Indikasi	Antiemetik
2.	Mekanisme aksi	Menstimulasi motilitas saluran GI atas, menghasilkan percepatan pengosongan lambung dan transitintestinal dan meningkatkan sfingter esofageal bawah (LES) (Tatro, 2003)
3.	Dosis	0,5 mg/kg 4 kali sehari selama 4 hari.
4.	Off label	Memperlancar ASI
5.	Mekanisme aksi	Sebagai pelancar ASI, metoclopramide bekerja dengan meningkatkan prolaktin.
6.	Dosis	Dosis : 3-4 kali sehari 1 tablet 10 mg.

6.        Zonisamide

1.	Indikasi	Antiepilepsi
2.	Mekanisme aksi	Memproduksi efek antikonvulsan yang aksinya pada kanal kalsium dan natrium (Tatro, 2003).
3.	Dosis	Antiepilepsi 100 mg 1 kali sehari, dapat ditingkatkan s/d 200 mg sesudah 2 minggu.
4.	Off label	Menurunkan berat badan
5.	Mekanisme aksi	-
6.	Dosis	Off label 400 mg/hari

7.        Lisinopril

1.	Indikasi	Infark Miokard Akut, Hipertensi, Gagal Jantung
2.	Mekanisme aksi	Menghambat konversi angiotensin I ke angiotensin II (Dipiro, 2008)
3.	Dosis	-        Infark Myokardial Akut (5 mg PO dalam 24 jam onset gejala infark myokard akut, kemudian 5 mg sesudah 24 jam, 10 mg sesudah 48 jam, dan 10 mg 1 kali sehari dalam 6 minggu) -        Hipertensi (dosis permulaan 10 mg PO 1 kali sehari, selanjutnya 20-40 mg/hari sebagai dosis tunggal harian) -        Gagal Jantung (Lisinopril sebagai terapi penunjang dengan diuretik dan biasanya digitalis. Dosisnya 2,5 mg 1 kali sehari sampai 35 mg 1 kali sehari.
4.	Off label	Profilaksis migrain
5.	Mekanisme aksi	1.    Lisinopril yang merupakan ACE inhibitor mempunyai kemampuan anti inflamasi pada jalur neurovaskular trigeminal, serta memiliki kemampuan untuk memblokir degradasi enkephalin pada otak (Yeung, Albert, 2006). 2.    ACE Inhibitor (lisinopril) mempunyai kemampuan meningkatkan norepinefrin dan aksi serotonin pada vascular tone, perubahan aktivitas simpatik, meningkatkan sintesis prostasiklin, menghambat degradasi bradikinin, enkephalin, dan substansi P (Gaur, et al., 2013).
6.	Dosis	Lisinopril 20 mg per hari

8.        Antimo (Dimenhidrinat 50 mg, Dimenhidrinat 12,5 mg/ tablet)

1.	Indikasi	Mabuk perjalanan, penyakit iridiasi, hiperemesis gravidarum (ISO Vol.45, hal 460)
2.	Mekanisme aksi	Menghambat stimulasi labirin dengan segera sampai 3 jam (Tatro, 2003)
3.	Dosis	-        Dewasa: 1 tablet; -        8-12 th: ½ tablet; -        5-8 th: ¼ tablet; -        Hiperemesis: 3x sehari 1 tablet -        2-6 th: 1-2 sachet setiap 6-8 jam jika perlu, tidak lebih dari 150 mg/hari, -        Diminum ½ jam sebelum bepergian dan lebih baik setelah makan.
4.	Off label	Vertigo
5.	Mekanisme aksi	Dimenhidrinat merupakan vestibulo- suppresan yang dapat mencegah vertigo dengan cara mensupresi sistem vestibular pada periode akut dan mencegah vertigo dengan efek sedasi. Dimenhidrinat mempunyai efek antagonis pada reseptor histamine H1 (Kiroglu, et al., 2014).
6.	Dosis	Digunakan pada saat serangan akut vertigo, 40 mg 3 kali sehari (Kiroglu, et al., 2014).

9.        Vitamin D

1.	Indikasi	Topikal vitamin D untuk mengatasi plak pada kondisi psoriasis
2.	Mekanisme aksi	Mendiferensiasi dan proliferasi sel, selain itu meregulasi apoptosis dan efek imunomodulator (Tremezaygues dan Reichrath, 2011)
3.	Dosis	50 mg/hari.
4.	Off label	Topikal vitamin D berpotensi pada kondisi penyakit dermatologi antara lain morphea(bercak kemerahan atau keunguan pada kulit), ptyriasis alba(burasen), prurigo nudularis(adanya nodul pada kulit yang menyebabkan gatal, sehingga akan menyebabkan luka apabila digaruk)
5.	Mekanisme aksi	Mengikat intra-nuklear reseptor vitamin D (VRDs) untuk mengatur keratinosit proliferasi dan diferensiasi serta aktivitas T-cell (Wat dan Dytoc, 2014).
6.	Dosis	Calcipotriol 50 µg/g

10.    Candesartan

1.	Indikasi	Hipertensi, Gagal Jantung
2.	Mekanisme aksi	Antagosis efek angiotensin II (vasokonstriksi dan sekresi aldosteron) dengan cara menghambat reseptor angiotensin II (AT 1 reseptor) pada otot polos pembuluh darah dan kelenjar adrenal, sehingga akan menurunkan tekanan darah (Tatro, 2003)
3.	Dosis	-       Hipertensi (dosis permulaan 16 mg PO 1 kali sehari, Total dosis harian 8-32 mg dalam 1 atau 2 dosis) -       Gagal Jantung (Candesartan sebagai terapi penunjang dengan diuretik dan biasanya digitalis. Dosisnya 4 mg 1 kali sehari sampai 32 mg 1 kali sehari.
4.	Off label	Profilaksis migrain
5.	Mekanisme aksi	Golongan ARB (candesartan) mempunyai kemampuan meningkatkan norepinefrin dan aksi serotonin pada vascular tone, perubahan aktivitas simpatik, meningkatkan sintesis prostasiklin, menghambat degradasi bradikinin, enkephalin, dan substansi P (Gaur, et al., 2013).
6.	Dosis	Candesartan 16 mg per hari

11.    Clonidin

1.	Indikasi	Hipertensi
2.	Mekanisme aksi	Menstimulasi reseptor central alpha adrenergic untuk menghambat simpatetik kardioakselerator dan pusat vasokonstriktor (Tatro, 2003)
3.	Dosis	0,1 mg 2 kali sehari, maksimal 2,4 mg/hari dalam dosis terbagi (Tatro, 2003)
4.	Off label	Diare kronis
5.	Mekanisme aksi	Clonidin merupakan golongan alfa adrenergik yang bekerja dengan cara mengontrol impuls saraf disepanjang jalur saraf. Clonidin akan merelaksasi dan mendilatasi pembuluh darah sehingga darah akan melewati lebih mudah dan tekanan darah akan turun. Clonidin akan meningkatkan cairan elektrolit dan absorbsi elektrolit di usus, sehingga akan membantu mengurangi diare. Clonidin juga dapat meningkatkan konsistensi feses yang terjadi (Loughlin dan Generali, 2006).
6.	Dosis

12.    Codein

1.	Indikasi	Narkotika untuk meredakan rasa nyeri, penekan batuk
2.	Mekanisme aksi	Menstimulasi reseptor opiat pada CNS (Central Nerves System), menyebabkan depresi pernafasan, vasodilatasi perifer, menghambat peristalsis intestinal, menstimulasi kemoreseptor yang menyebabkan muntah, mensupresi reflek batuk (Tatro, 2003).
3.	Dosis	Analgesik : 15-60 mg tiap 4-6 jam (maks.360 mg/hari) Antitusif : 10-20 mg PO tiap 4-6 jam (maks.120 mg/hari) (Tatro, 2003)
4.	Off label	Diare
5.	Mekanisme aksi	Konstipasi merupakan efek samping yang berguna untuk pengobatan diare. Codein dapat melambatkan pergerakan cairan yang melewati jejunum (Loughlin dan Generali, 2006).
6.	Dosis	30 mg per hari (Loughlin dan Generali, 2006).

13.    Colchicine

1.	Indikasi	Arthritis gout
2.	Mekanisme aksi	Menghambat peradangan dan mengurangi rasa sakit dan pembengkakan yang berhubungan dengan arthritis gout (A to Z Drug Facts)
3.	Dosis	Profilaksis 0ral : 0,5-0,6 mg 2 kali sehari Serangan akut : 0,5-1,2 mg (awal) dilanjutkan dengan 0,5-0,6 tiap 1-2 jam (maksimum 3-6 mg)
4.	Off label	Perikarditis (Imazo et al, 2009)
5.	Mekanisme aksi	Menghambat proses microtubule self assembly(organel sel yang terdapat dalam sitoplasma sel eukaritik yang dapat merakit dirinya sendiri) dengan mengikat b-tubulin dengan membentuk komplek tubulin-colchicine (Imazo et al, 2009)
6.	Dosis	0,5 mg-0,6 mg 2 kali sehari (Imazo et al, 2009)

14.    Citalopram

1.	Indikasi	Antidepresant
2.	Mekanisme aksi	Blok reuptake serotonin, meningkatkan fungsi serotonergik (A to Z Drug Facts)
3.	Dosis	20 mg/ hari ditingkatkan menjadi 30 mg/hari selama 7 hari (maksimum 50 mg/hari)
4.	Off label	Prematur ejaculation (Fallon et al., 2008).
5.	Mekanisme aksi	Mengeblok transporter 5-hydroxytryptamine sehingga ejakulasi tertunda (Fallon et al., 2008).
6.	Dosis	20-40 mg/hari (Fallon et al., 2008).

15.    Trazodone

1.	Indikasi	Antidepresant
2.	Mekanisme aksi	Mempengaruhi serapan serotonin di membran neuron presinaptik (A to Z Drug Facts).
3.	Dosis	Oral : 150 mg/ hari dibagi dalam 2 dosis (A to Z Drug Facts).
4.	Off label	Memperbaiki gangguan tidur (Camargonz et al., 2011)
5.	Mekanisme aksi	Mengeblok reseptor serotoninergik 2A (5HT2A), menghambat histaminergik, dan menghambat reuptake serotonin (Camargonz et al., 2011)
6.	Dosis	50-100 mg/hari (Camargonz et al., 2011)

16.    Fluoxetine

1.	Indikasi	antidepresant
2.	Mekanisme aksi	Blok reuptake serotonin, meningkatkan fungsi serotonergik (A to Z Drug Facts)
3.	Dosis	20-80 mg/hari (A to Z Drug Facts)
4.	Off label	Prematur ejaculation (Fallon et al., 2008).
5.	Mekanisme aksi	Mengeblok transporter 5-hydroxytryptamine sehingga ejakulasi tertunda (Fallon et al., 2008).
6.	Dosis	5-40 mg/hari (Fallon et al., 2008).

17.    Domperidon

1.	Indikasi	Antiemetik
2.	Mekanisme aksi	Mempercepat pengosongan lambung dan mengurangi waktu transit usus kecil
3.	Dosis	10-20 mg 3x sehari
4.	Off label	Memperlancar ASI
5.	Mekanisme aksi	Meningkatkan prolaktin
6.	Dosis	10-20 mg 3-4x sehari

18.    Misoprostol

1.	Indikasi	Tukak lambung
2.	Mekanisme aksi	menghambat sekresi asam lambung sehingga dapat dipagai sebagai terapi tukak lambung
3.	Dosis	200 mcg tiap 6 jam, berikan bersama makanan diturunkan hingga 100 mcg tiap 6 jam
4.	Off label	Kontraksi uterus atau menginduksi persalinan
5.	Mekanisme aksi	Menginduksi persalinan akan mengurangi hambatan interaksi aktin-miosin yang bermanfaat pada mulainya kontraksi uterus
6.	Dosis	25 mcg (1/4 tablet 100 mcg) diulang tiap 3-6 jam

19.    Tramadol

1.	Indikasi	Analgesik
2.	Mekanisme aksi	Mengikat secara stereospesifik sehingga menghambat sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri.
3.	Dosis	Analgesik 25 mg setiap pagi dinaikkan menjadi 25-50 mg per hari,setiap tiga hari dinaikkan menjadi 50-100 mgterapi ejakulasi dini
4.	Off label	Terapi ejakulasi dini
5.	Mekanisme aksi	agonis reseptor µ-opioid, melepaskan serotonin, dan menghambat ambilan kembali (reuptake) norepinefrin.
6.	Dosis	Analgesik 25 mg setiap pagi dinaikkan menjadi 25-50 mg per hari,setiap tiga hari dinaikkan menjadi 50-100 mgterapi ejakulasi dini

20.    Carbamazepin

1.	Indikasi	anti kejang
2.	Mekanisme aksi	Memodifikasipenghantaran ion,menghambat transmisi GABAnergik,dan menghambat aktifitas eksitatori(glutamatergik).
3.	Dosis	dewasa untuk kejang adalah 200 mg dua kali sehari atau 100 mg empat kali sehari, tidak lebih dari 1000 mg sehari. Dosis yang lebih rendah digunakan untuk neuralgia trigeminal dan indikasi lainnya (sindrom kaki gelisah, gangguan bipolar, chorea)
4.	Off label	mood stabilizer
5.	Mekanisme aksi	Memodifikasipenghantaran ion,menghambattransmisi GABAnergik,dan menghambat aktifitas eksitatori(glutamatergik).
6.	Dosis	dewasa untuk kejang adalah 200 mg dua kali sehari atau 100 mg empat kali sehari, tidak lebih dari 1000 mg sehari. Dosis yang lebih rendah digunakan untuk neuralgia trigeminal dan indikasi lainnya (sindrom kaki gelisah, gangguan bipolar, chorea)

21.    Asam Valproat

1.	Indikasi	antikovulsan
2.	Mekanisme aksi	hambatan enzim yang menguraikan GABA sehingga kadar neurotransmiter ini diotak meningkat.
3.	Dosis	10-15 mg/kg/hari
4.	Off label	mood stabilizer
5.	Mekanisme aksi	mengubah sensitivitas VSSC. Penghambatan VSSC akan menyebabkan penurunan natrium yang masuk sehingga berpotensi mengurangi neotransmisi dari glutamat.
6.	Dosis	750 mg/hari dalam doses terbagi

22.    Zonisamid

1.	Indikasi	antikonvulsan
2.	Mekanisme aksi	mengganggu tegangan sensitif natrium dan atau saluran kalsium sehingga meningkatkan GABA dan mengurangi fungsi glutamat.
3.	Dosis	100 mg per hari
4.	Off label	mood stabilizer
5.	Mekanisme aksi	mengganggu tegangan sensitif natrium dan atau saluran kalsium sehingga meningkatkan GABA dan mengurangi fungsi glutamat.
6.	Dosis	130 mg per hari

23.    N-Asetilsistein

1.	Indikasi	mukolitik
2.	Mekanisme aksi	mensubstitusi glutation, meningkatkan sintesis glutation dan meningkatkan konjugasi sulfat pada parasetamol
3.	Dosis	200 mg 2-3x sehari
4.	Off label	Antidot pada keracunan paracetamol, N-asetilsistein sebagai agen mukolitik, mengurangi viskositas       sekret.
5.	Mekanisme aksi	mensubstitusi glutation, meningkatkan sintesis glutation dan meningkatkan konjugasi sulfat pada parasetamol
6.	Dosis	dewasa dan anak mula 150 mg/kgBB selama 15 menit, diikuti dengan 50 mg/kgBB dalam 4 jam, kemuadian 100 mg/kgBB lebih dari 16 jam

24.    Siproheptadin

1.	Indikasi	Anthistamin
2.	Mekanisme aksi	-
3.	Dosis	4 mg per oral tiap 8 jam sampai 32 mg per hari
4.	Off label	Penambah nafsu makan
5.	Mekanisme aksi	Efek siproheptadine pada pusat makan hipotalamus melalui aksi kerja anti histamin dan anti serotoninnya
6.	Dosis	2 mg per oral tiap 6 jam, ditingkatkan menjadi 8 mg tiap 6 jam selama 3 minggu

25.    Metformin

1.	Indikasi	diabetes melitus
2.	Mekanisme aksi	-
3.	Dosis	-
4.	Off label	ketidakseimbangan hormon wanita
5.	Mekanisme aksi	menurunkan glukosa postprandial plasma serta produksi glukosa di hati
6.	Dosis	500 mg sekali/hari diminum saat makan besar, biasanya makan malam selama 1 minggu

26.    D-α- tocopherol (Vitamin E)

1.	Indikasi	suplemen vitamin
2.	Mekanisme aksi	-
3.	Dosis	100-300 IU
4.	Off label	obat kesuburan
5.	Mekanisme aksi	Vitamin E untuk wanita : Vitamin E mengandung antibodi yang dapat melindungi sel telur pada wanita dan meningkatkan kesuburan.
6.	Dosis	400IU

27.    Aspirin

1.	Indikasi	analgetik
2.	Mekanisme aksi	-
3.	Dosis	325-650 mg per hari , tiap 4-6 jam
4.	Off label	antiplatelet
5.	Mekanisme aksi	Aspirin menghambat sintesis prostaglandin melalui siklooxygenase serta menghambat agregasi platelet
6.	Dosis	75-150 mg per hari

28.    Celecoxib

1.	Indikasi	anti inflamasi
2.	Mekanisme aksi
3.	Dosis	OA 200 mg sekali sehari atau 100 mg dua kali sehari ,RA 100-200 mg dua kali sehari.
4.	Off label	pencegah kanker paru
5.	Mekanisme aksi	selektif siklooksigenase-2 (COX-2) inhibitor untuk mengurangi mediator nyeri dan peradangan. Jalur COX-2/prostaglandin E2 (PGE2) berperan penting dalam karsinogenesis dan penghambatan terhadap COX-2 dapat mencegah terjadinya kanker paru.
6.	Dosis	400 mg tiap 12 jam, berikan bersama makanan

29.    Lactulose

1.	Indikasi	Anti konstipasi
2.	Mekanisme aksi	mendorong sejumlah besar air ke dalam usus besar, sehingga feses menjadi lunak dan meningkatkan gerak peristaltik usus
3.	Dosis	10 g 2 kali sehari
4.	Off label	ensefalopati
5.	Mekanisme aksi	mengurangi penyerapan ion amonium dan senyawa nitrogen beracun, sehingga konsentrasi amonia darah berkurang.
6.	Dosis	20-30 g 3 kali sehari kemudian disesuaikan sampai menimbulkan feses yang lunak 2-3 kali sehari

30.    Gabapentin

1.	Indikasi	Antikonvulsan
2.	Mekanisme aksi	Gabapentin mengikat reseptor α2δ subunit dari voltage-activated calsium channels, sehingga influks ca2+ke dalam ujung saraf dan pelepasan neurotransmitterglutamat dan norepinephrin berkurang.
3.	Dosis	Pada penderita PHN, terapi gabapentin dimulai dengan dosis tunggal 300 mg pada hari pertama, 600 mg pada hari kedua (dibagi dalam dua dosis), dan 900 mg pada hari yang ketiga(dibagi dalam 3 dosis). Dosis ini dapat dititrasi sesuai kebutuhan untuk mengurangi nyeri sampai dosis maksimum 1800 hingga 3600 mg(dibagi dalam 3 dosis). Pada penderita gangguan fungsi ginjal dan usia lanjut dosisnya dikurangi
4.	Off label	Nyeri neuropati
5.	Mekanisme aksi	Gabapentin mengikat reseptor α2δ subunit dari voltage-activated calsium channels, sehingga influks ca2+ke dalam ujung saraf dan pelepasan neurotransmitterglutamat dan norepinephrin berkurang.
6.	Dosis	Pada penderita PHN, terapi gabapentin dimulai dengan dosis tunggal 300 mg pada hari pertama, 600 mg pada hari kedua (dibagi dalam dua dosis), dan 900 mg pada hari yang ketiga(dibagi dalam 3 dosis). Dosis ini dapat dititrasi sesuai kebutuhan untuk mengurangi nyeri sampai dosis maksimum 1800 hingga 3600 mg(dibagi dalam 3 dosis). Pada penderita gangguan fungsi ginjal dan usia lanjut dosisnya dikurangi

31.    Cimetidin

1.	Indikasi	tukak lambung dan tukak duodenum
2.	Mekanisme aksi	antagonis reseptor H-2 dan blok H-2 reseptor sel parietal lambung, menyebabkan penghambatan sekresi lambung.
3.	Dosis	300-800 mg per hari
4.	Off label	pengobatan bisul pada lambung
5.	Mekanisme aksi	Bakteri Helicobacter pylori juga dapat menyebabkan bisul. Kondisi tertentu yang menyebabkan peningkatan produksi asam lambung juga menyebabkan bisul.
6.	Dosis	200 mg

32.    Mebendazol

1.	Indikasi	anticacing
2.	Mekanisme aksi	Mebendazole bekerja dengan melumpuhkan cacing usus kemudian dikeluarkan dari usus.
3.	Dosis	Diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgBB per oral selama 2 minggu, kemudian dosis pemeliharaan beberapa hari per minggu.
4.	Off label	Immunomodulator
5.	Mekanisme aksi	Mebendazole juga meningkatkan respon imun dengan cara meningkatkan penggandaan sel T, menghambat sitotoksisitas sel T, dan meningkatkan efek antigen.
6.	Dosis	Diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgBB per oral selama 2 minggu, kemudian dosis pemeliharaan beberapa hari per minggu.

33.    Sildenafil

1.	Indikasi	hipertensi
2.	Mekanisme aksi	Sildenafil bekerja dengan merelaksasi dinding arteri sehingga menyebabkan penurunan resistensi dan tekanan arteri. Karena PDE-5 tersebar pada otot halus dinding arteri pada paru dan penis, sildenafil bertindak selektif pada kedua daerah tersebut tanpa menvasodilatasi daerah lain ditubuh.
3.	Dosis	Terapi dimulai dengan dosis rendah 25 mg 3 kali per hari, 50 mg, kemudian 100 mg setiap minumnya. Dosis dapat disesuaikan dengan tingkat keparahan
4.	Off label	disfungsi ereksi
5.	Mekanisme aksi	Sildenafil bekerja dengan merelaksasi dinding arteri sehingga menyebabkan penurunan resistensi dan tekanan arteri. Karena PDE-5 tersebar pada otot halus dinding arteri pada paru dan penis, sildenafil bertindak selektif pada kedua daerah tersebut tanpa menvasodilatasi daerah lain ditubuh.
6.	Dosis	50 mg dalam waktu satu jam atau 30 menit sebelum melakukan hubungan intim.

34.    Amitriptyline

1.	Indikasi	Anti depresan
2.	Mekanisme aksi	memodulasi transmisi dari serotonin dan norepinefrin (NE).
3.	Dosis	Dosis dimulai dengan 5-10 mg oral saat mau tidur.
4.	Off label	Nyeri neuropati
5.	Mekanisme aksi	Hambatan reuptake norepinefrin juga meningkatkan konsentrasi norepinefrin dicelah sinaptik dan menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenalin beta yang akan mengurangi aktivitas adenilsiklasi sehingga nyeri berkurang.
6.	Dosis	Dosis dimulai dengan 5-10 mg oral saat mau tidur.

35.    Acebutolol

1.	Indikasi	hipertensi
2.	Mekanisme aksi	mengurangi denyut jantung danmenurunkan kontraktilitas  jantung.
3.	Dosis	400-1200mg per hari
4.	Off label	ventrikel takikardi
5.	Mekanisme aksi	mengurangi denyut jantung danmenurunkan kontraktilitas  jantung.
6.	Dosis	Oral acebutolol 200 - 400 mg 3kali sehari

36.    Propranolol

1.	Indikasi	Hipertensi
2.	Mekanisme aksi	antagonis adrenergik, (Alpha Blockers dan Beta Blockers) sehingga menghambat sinyal epinefrin dan norepinefrin tetapi obat antihipertensi lain
3.	Dosis	Antihipertensi 80 mg-240 mg per hari, tidak lebih dari 640 mg
4.	Off label	antiansietas
5.	Mekanisme aksi	agonis adrenergik pada reseptor α2, karena reseptor ini terletak pada presinaptik untuk menghambat pelepasan lanjut adrenalin dan noradrenalin.
6.	Dosis	Antiansietas 40 mg- 320 mg per hari

37.    Methothrexate

1.	Indikasi	Immunosupresant
2.	Mekanisme aksi	menghambat transkripsi sitotoksin sehingga mata rantai penting dalam respon imun diperlemah.
3.	Dosis	2,5 PO tiap 12 jam selama seminggu
4.	Off label	terapi pada kehamilan diluar rahim (ektopik)
5.	Mekanisme aksi	antagonis asam folat yang dapat mengakibatkan keguguran janin dengan mekanisme mengganggu proses sintesis DNA. Sel-sel yang sedang aktif membelah, termasuk tumor ganas, sumsum tulang dan trofoblas sensitif terhadap metotreksat. Sehingga obat ini digunakan dalam terapi kehamilan ektopik.
6.	Dosis	50 mg/m² or 1 mg/kg IM untuk 1-3 dosis

38.    Lamotrigin

1.	Indikasi	Anti Epilepsi
2.	Mekanisme aksi	Standar penanggulangan epilepsi mendasar pada blok kanal natrium dan Ca2+ secara spesifik di post sinaptik, stimulasi sekresi GABA di presinaptik, reduksi sekresi glutamate di presinaptik.
3.	Dosis	25mg sekali sehari sampai 2 minggu,
4.	Off label	Analgesik/Nyeri Neuropati
5.	Mekanisme aksi	nyeri neuropatik timbul karena munculnya aktivitas abnormal dari sistem saraf sentral.
6.	Dosis	di atas 200 mg/hari sangat efektif dalam penanggulangan nyeri neuropatik

39.    Topiramate

1.	Indikasi	antikejang
2.	Mekanisme aksi	penghambatan dosis inhibisi pada gerbang tegangan dari natrium dan saluran kalsium, augmentasi GABA yang diinduksi aliran klorida, dan penghambatan glutamat terkait neurotransmisi rangsang.
3.	Dosis	1 x sehari 25mg secara peroral
4.	Off label	migrain
5.	Mekanisme aksi	penghambatan dosis inhibisi pada gerbang tegangan dari natrium dan saluran kalsium, augmentasi GABA yang diinduksi aliran klorida, dan penghambatan glutamat terkait neurotransmisi rangsang.
6.	Dosis	-

40.    Diazepam

1.	Indikasi	Anti Konvulsan
2.	Mekanisme aksi	Pengikatan GABA ke reseptornya pada membrane sel akan membuka saluran klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi(Mycek, 2001)
3.	Dosis	: 10mg 4x sehari bila perlu kemudian 5-10mg 3-4x sehari bila perlu.
4.	Off label	Relaksasi otot
5.	Mekanisme aksi	mengingkatnya pelepasan neurotransmitter yang disebut GABA di dalam otak sehingga meningkatkan efek menenangkan dan kantuk, penurunan kecemasan dan relaksasi otot.
6.	Dosis	20 mg setiap 1-2 jam pada tanda pertama sampai gejala (Saitz, 2013)

41.    Sertraline

1.	Indikasi	Anti Depresan
2.	Mekanisme aksi	Obat ini termasuk selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan antidepresan yang digunakan secara luas “off label” dalam penanganan PE
3.	Dosis	-
4.	Off label	Ejakulasi dini
5.	Mekanisme aksi	Obat ini termasuk selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan antidepresan yang digunakan secara luas “off label” dalam penanganan PE
6.	Dosis	Sertraline 25 sampai 50 mg sehari atau sesuai kebutuhan beberapa jam sebelum aktivitas seksual diantisipasi

42.    Ketotifen

1.	Indikasi	Anti Histamin
2.	Mekanisme aksi	mengaturbeta-2 reseptor adrenergik sedangkan agonis beta-2 adrenergikmeregulasi reseptor adrenergik dengan penghambatan fosfodiesterase
3.	Dosis	1 tab (1 mg) 2 kali sehari pagi dan sore hari
4.	Off label	Penambah nafsu makan, profilaksis asma
5.	Mekanisme aksi	Efek samping utamanya tampaknya mengantuk sementara, mulut kering, (dan mucuos membran lainnya) stimulasi nafsu makan dan berat badan
6.	Dosis	-

43.    Modafinil

1.	Indikasi	Narkolepsi, gangguan tidur
2.	Mekanisme aksi	Memberi efek stimulan dengan mengurangi GABA-dimediasi neurotransmisi.
3.	Dosis	200 mg per oral di pagi hari
4.	Off label	Mengobati sedasi dan kelelahan,depresi
5.	Mekanisme aksi	Memberi efek stimulan dengan mengurangi GABA-dimediasi neurotransmisi.
6.	Dosis	200 mg per oral di pagi hari

44.    Aripiprazole

1.	Indikasi	Anti Psikotik
2.	Mekanisme aksi	agonis parsial D2. Aripiprazole juga merupakan agonis parsialreseptor 5-HT1A, dan seperti antipsikotik lain menunjukkan profil antagonis reseptor 5-HT2A. Aripiprazole juga merupakan antagonis reseptor 5-HT7 dan agonis parsial reseptor 5-HT2C, keduanya dengan afinitas tinggi
3.	Dosis	Dosis awal anjuran- 10-15 mg / hari (skizofrenia), 15 mg (bipolar), 2-5 mg (depresi mayor)
4.	Off label	Demensia
5.	Mekanisme aksi	Kenaikan beratbadan yang lebih minimal daripada antipsikotik lain. Aripiprazole memiliki afinitas sedanguntuk histamin, alfa adrenergik, dan reseptor D4 dan juga transporter serotonin, namun tidak memiliki afinitas untuk reseptor muskarinik kolinergik.
6.	Dosis	Dosis awal anjuran- 10-15 mg / hari (skizofrenia), 15 mg (bipolar), 2-5 mg (depresi mayor)

45.    Lidocain

1.	Indikasi	Anestesi lokal
2.	Mekanisme aksi	menstabilkan membran neuronal dan menghambat gerakan ion Na, yang diperlukan untuk konduksi impuls.
3.	Dosis	Larutan lidokain dan epinephrin tersedia untuk pemberian dermal dan menghasilkan anastesi pada kedalaman 10 mm injeksi. Koyo transdermal lidokain digunakan untuk meredakan nyeri Max 3 patch selama 12 jam. kombinasi lidokain dan prilokain digunakan sebagai anastesi.
4.	Off label	Nyeri Punggung
5.	Mekanisme aksi	menstabilkan membran neuronal dan menghambat gerakan ion Na, yang diperlukan untuk konduksi impuls.
6.	Dosis	Larutan lidokain dan epinephrin tersedia untuk pemberian dermal dan menghasilkan anastesi pada kedalaman 10 mm injeksi. Koyo transdermal lidokain digunakan untuk meredakan nyeri Max 3 patch selama 12 jam. kombinasi lidokain dan prilokain digunakan sebagai anastesi.

46.    Levamizole

1.	Indikasi	anticacing
2.	Mekanisme aksi	melumpuhkan cacing usus rentan yang kemudian dikeluarkan dari usus.
3.	Dosis	Diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgBB per oral selama 2 minggu, kemudian dosis pemeliharaan beberapa hari per minggu.
4.	Off label	Immunomodulator
5.	Mekanisme aksi	meningkatkan penggandaan sel T, menghambat sitotoksisitas sel T, mengembalikan anergi pada beberapa kanker (bersifat stimulasi nonspesifik), meningkatkan efek antigen, mitogen, limfokin dan faktor kemotaktik terhadap limfosit, granulosit dan makrofag.
6.	Dosis	Diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgBB per oral selama 2 minggu, kemudian dosis pemeliharaan beberapa hari per minggu.

BAB III

KESIMPULAN DAN SARAN

1.      Kesimpulan

Banyak obat yang digunakan secara off label dan sering diresepkan oleh dokter dengan berbagai alasan dalam penggunaannya meskipun belum ada uji klinis dan disetujui oleh lembaga yang berwenang.

2.      Saran

Perlu dilakukan uji secara klinis dan diajukan peemohonan ijinnya kepada lembaga yang berwenang.

                                                                                 

HASIL DISKUSI PUBLIC HEALTH

20 AGUSTUS 2015

PERTANYAAN:

1.      Off label colchicine adalah perikarditis. Apa yang dimaksud dengan perikarditis? (Mbak Nia)

2.      Vitamin A dosinya 50 mg/hari. Berapakah dosisnya bila dikonversi menjadi IU? (Mbak Nina)

3.      Dosis indikasi on label paroxetinemaksud penjelasannya bagaimana?(Mbak Nina)

4.      Bagaimana keamanan metoklopramid untuk bayi bila diminum oleh ibu menyusui?(Mbak Nina)

5.      Dosis off label vitamin D maksud penjelasannya bagaimana?(Mbak Nina)

6.      Vitamin D dapat digunakan untuk penyakit kulit apa saja?(Mbak Nina)

7.      Clonidin digunakan untuk diare spesifik atau non spesifik?(Mbak Nina)

Clonidin dapat menurunkan tekanan darah, bagaimana bila clonidin digunakan untuk diare? (Mbak Nina)

8.      Apa yang dimaksud dengan microtubulus self assembly? (Mila)

9.      Apa yang dimaksud dengan hiperemesis gravidarum? (Mbak Shara)

JAWABAN:

1.      Perikarditis adalah peradangan pada lapisan pelindung jantung atau perikardium. Penyebab perikarditis yaitu dari virus, tuberkulosis, bakteri, pasca serangan jantung, neoplasma, radiasi.

2.      Dosisnya vitamin A 50 mg/hari setara dengan 166.666,7 IU/hari.

3.      Paroxetin dosisnya 20 mg/hari dapat ditingkatkan 10 mg/hari dengan interval lebih dari atau sama dengan 7 hari. Sehingga dosisnya menjadi 30 mg/hari.

4.      Metoklopramid aman karena termasuk dalam kategori B.

5.      Dosis vitamin D off label yaitu calcipotriol 50 µg/g. Maksudnya adalah dalam sediaan krim mengandung calcipotriol 50 µg. Nama paten yang mengandung calcipotriol di pasaran yaitu Dononex dan Daivonex.

6.      Vitamin D dapat digunakan untuk penyakit kulit seperti untuk ichtyosis (karakteristik kulit yang berskuama), morphea (kondisi kulit yang menyebabkan bercak kemerahan atau keunguan pada kulit), pityriasis alba (bentuk dermatitis ringan yaitu munculnya bercak putih bersisik halus seukuran koin sampai plakat dengan bentuk bulat, oval, dan tidak teratur), prurigo nodularis (lesi pada kulit akibat dari garukan berulang karena rasa gatal yang dipicu berbagai rangsangan), dan polymorphous light eruption (gatal dan kemerahan disebabkan karena paparan sinar matahari).

7.      Clonidin digunakan untuk pengobatan diare spesifik. Karena diare non spesifik pengobatannya menggunakan antibiotik. Clonidin mekanisme aksinya dapat merelaksasi dan mendilatasi pembuluh darah sehingga darah melewati pembuluh darah lebih mudah dan tekanan darah akan turun. Pada kondisi diare dengan menggunakan clonidin tidak selalu akan menurunkan tekanan darahnya. Hal ini tergantung dengan kondisi tubuh seseorang. Apabila memang seseorang tersebut diare dan terdapat riwayat hipertensi maka clonidin baik untuk digunakan. Akan tetapi apabila seseorang tersebut diare dan mengalami hipotensi maka lebih baik jika menggunakan pengobatan diare yang semestinya atau on label.

8.      Microtubulus self assemblyadalah mikrotubulus yang dapat merakit dirinya sendiri tanpa bantuan dari organ luar.

9.      Hiperemesis gravidarum adalah mual muntah selama periode kehamilan.

DAFTAR PUSTAKA

Azrimaidaliza. Vitamin A, Imunitas dan Kaitannya Dengan Penyakit Infeksi. Jurnal Kesehatan Masyarakat. Vol.I (2)

A to Z Drug Facts

Camargos, E.F., Pandolfi M.B., FreitasM.P.D., Quintas J.L., Lima J., &et al., 2011, Trazodne for the Treatment of Sleep Disorders in Dementia, Arq Neuropsiquatr, 69 (1), 44-49

Cuzzolin L, Zaccaron A, and Fanos V., 2003, Unlicensed and off-label uses of drugs in paediatrics: a review of the literature, Fundamental Clinical Pharmacology, 17(1): 125–131

Dewan et al., 1995, A Randomized Controlled Trial Of Vitamin A Supplementation In Acute Diarrhea, Vol 32, Hal 21-25

Economic and Public Health Assessment Division, 2014, diakses 13 Januari 2015

Fallon B., 2008, Review ‘Off-Label Drug Use in Sexual Medicine Treatment , International Journal of Impotence Research, 20, 127-134

Gadde et al., 2012, Zonisamide for weight reduction in obese adult A1-year Randomized Controlled Trial, 172 (20). www.ncbi.nlm.nig.gov diakses 13 Agustus 2015

Gaur, AR, Wal, Pranay, dan Wal, Ankita. 2013. Role of ACE Inhibitors & AT-II Receptor Antagonists in Migraine Prophylaxis: An Overview. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences. Vol.2 (5): 553-558

Grahnén A; Lönnebo A, Beck O, Eckernäs SA, Dahlström B, Lindström B (May 1992). "Pharmacokinetics of ketotifen after oral administration to healthy male subjects".Biopharm Drug Dispos 13 (4): 255–62. doi:10.1002/bdd.2510130404. PMID 1600111

Horen B, Montrastuc JL, Mestre ML, 2002, Adverse drug reaction and off-label drug use in paediatric outpatients, British Journal of Clinical Pharmacy, 54(6): 665–670

ISO Vol.45, hal 460

Imazo, M., Brucato A., Trinchero R., Spodick., & Adler Y., 2009, Colchicine for Perikarditis : Hype or Hope?, European Heart Journal, 30, 532-539

Jong WT, Vulto AG, DeHoog M, Schimmel KJ, Tibboel D, Van DAN, 2007, Survey of the use of off-label and unlicensed drugs in a dutch children’s hospital, Pharmacy World and Science, 29(4): 361–367

Jhonatan et al., Guideline on the Pharmalogic Management Of Premature Ejaculation diakses 13 Agustus 2015

Johnson, S.A., 2012, The Effect Of HMG-CoA Inhibitors (Statins) On Rheumathoid Arthritis Disease Progression : A Systematic Review, Dissertations and Capstone Project, Pacific University

Kiroglu, MM, Dagkiran, M, Ozdemir, S, Surmelioglu, O, Tarkan, O. 2014. The Effects of Betahistine and Dimenhydrinate on Caloric Test Parameters; Slow-Phase Velocity of Nystagmus. Int Adv Otol. 10(1): 68-71

Loughlin, K dan Generali, J. 2006. Prescription Drugs, Alternative Uses, Alternative Cures

Liu YL, Toubro S, Astrup A, Stock MJ Contribution of beta 3-adrenoceptor activation to ephedrine-induced thermogenesis in humans Int J Obes Relat Disord. Sep;19(9). 678-685

Purba A.V., 2007, Penggunaan Obat Off Label pada Pasien Anak, Buletin Pendidikan Kesehatan, 35 (2), 90-97

Pratiwi, A.P., Khairinnisa M.A., Alfian S.D., Priyadi A., Pradipta I.S., & Abdulah R., 2013, Peresepan Obat-obat Off-Label pada Pasien Anak Usia 0 Hingga 2 Tahun di Apotek Kota Bandung, Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 2(2), 38-50

Saitz, Richard. 2013. Addresing Unhealthy Alcohol Use in Primary Care. New York : Springer

Tremezaygues, L dan Reichrath, J. 2011. Vitamin D analog in the treatment of Psoriasis. Dermatoendocrinol. Vol.3(3): 180-186

Wat, H dan Dytoc, M. Off-label uses of topical vitamin D in dermatology: a systematic review. J Cutan Med Surg. Vol 18(2): 91-108

www.aafp.org

www.Medscape.com

www.Pubmed.gov

www.thewomens.org.au diakses 13 Agustus 2015

Yeung, Albert. 2006. Hypertension Canada. What is the Connection Between Hypertension, Headache, and Migraine?. Canadian Hypertension Society. Bulletin No 87